Gracias a la inteligencia artificial (IA), científicos del Conicet lograron visualizar por primera vez un neurorreceptor implicado en enfermedades neurológicas. El hallazgo implica ver de forma directa la dinámica de una proteína de membrana interactuando con el lípido neutro colesterol, proceso que se ve afectado, por ejemplo, en pacientes con Alzheimer.
La visualización fue posible a través de la combinación de la microscopía de super resolución más avanzada con la que se cuenta en la actualidad, denominada MINFLUX, y métodos analíticos de inteligencia artificial. Los estudios fueron publicados en dos trabajos en la revista Nature Communications, por el aporte que implica revelar un aspecto totalmente novedoso dentro del campo de los receptores de neurotransmisores.
“Los receptores de neurotransmisores juegan un papel crucial en el sistema nervioso, con importantes implicancias en patologías neurológicas y neuropsiquiátricas y nosotros, por primera vez, pudimos verlos en forma directa en una célula viva, interactuando con el colesterol”, explica Francisco Barrantes, del Instituto de Investigaciones Biomédicas (BIOMED).
Desde su laboratorio se especializó en el estudio del receptor de acetilcolina nicotínico (nAChR), una proteína ubicuamente distribuida en el sistema nervioso central y periférico, cuya disfunción redunda en diversas patologías.
La organización supramolecular y la función de las proteínas de membrana y de aquellas que actúan como receptores en la superficie celular han sido objeto de intensos estudios dada su importancia en la transmisión de señales y la fisiología celular en general.
Desde 2008, el equipo de Barrantes cuenta con un microscopio de super resolución STORM (Stochastic optical reconstruction microscopy), uno de los pocos en el país, construido con ayuda del premio Nobel alemán Stefan Hell, que permite ver el comportamiento de las células en su ambiente natural, en una escala nanoscópica, es decir, extremadamente pequeña y por debajo del límite de resolución del microscopio óptico.
La super resolución de este microscopio desafía la óptica al permitir estudiar la estructura de células vivas y su comportamiento a una escala por debajo del límite de resolución sin dañarlas, lo que antes era prácticamente imposible, ya que para verlas debían someter a las células a irradiación con electrones o rayos X que las alteraba o bien las destruía.
Barrantes combina estas microscopías con técnicas de IA para mejorar aún más la agudeza de la visualización.
“Gracias a la IA nosotros estamos refinando las imágenes que obtenemos del microscopio, que sumadas a técnicas de simulación y de otros tipos, nos permiten extraer información adicional e interpretar las imágenes con mayor precisión y detalle”, explica.
“Estamos pudiendo abordar aspectos antes inalcanzables, como estudiar la movilidad de proteínas de membrana y del lípido más importante que tienen dichas membranas, el colesterol, en tiempo real”, señala. “Es la primera vez que se ha podido hacer este tipo de abordaje con una proteína de membrana”, aclara.
Inicialmente, como cuenta Lucas Saavedra, graduado de Ciencias de la Computación de la UCA y colaborador en el estudio, aplicaron técnicas de aprendizaje profundo (“deep learning”), una variante de aprendizaje automático (“machine learning”) para analizar la difusión del nAChR.
“Un enfoque posterior, basado en redes neuronales orientadas a grafos (GNN), nos permitió cuantificar la formación de nanoagregados moleculares sin intervención manual, abriendo nuevas posibilidades para el estudio de la organización de proteínas en la membrana celular. Más recientemente, una red neuronal basada en modelos de convolución temporal (“WadTCN”) permitió analizar las trayectorias de moléculas en la membrana con un nivel de precisión que superó a los métodos tradicionales y compite con otras técnicas basadas en aprendizaje automático”, describe.
Gracias a esta nueva técnica, se pudieron identificar patrones de difusión anómala y segmentar los movimientos de los receptores en distintos estados, lo que permite comprender mejor cómo las moléculas cambian su comportamiento en respuesta a su entorno.
Qué implicancias tiene este hallazgo
¿Qué impacto puede llegar a tener la combinación de las imágenes del microscopio de super resolución con IA? “Por un lado, ver cómo se desplaza un receptor en la superficie de la célula y en una célula patológica nos ha permitido detectar aquellos receptores que forman agregados supramoleculares, acúmulos, lo que en el ser humano señala el comienzo de enfermedades autoinmunes como la miastenia gravis”, explica Barrantes.
Se trata de una enfermedad que destruye los receptores de acetilcolina, lo cual afecta la transmisión neuro-muscular, y que en etapas terminales, al paralizar a los músculos respiratorios, es mortal.
Barrantes profundiza sobre el alcance, a futuro, de lo que ya pueden ver hoy, gracias a la IA: “Estas técnicas nos va a permitir entender cuáles son los factores de la superficie celular que gatillan la acumulación patológica de receptores y su ulterior destrucción en las células musculares. Y también estamos trabajando de manera similar en otras patologías neurológicas y neuropsiquiátricas que cursan con agregación patológica de receptores en la sinapsis, como la enfermedad de Alzheimer”, asegura Barrantes.
AS